En 1547, Valdivia decidió viajar a Perú para reabastecerse y colaborar para resolver la revuelta social que se estaba produciendo en el centro del virreinato. Llegó justo a la batalla de Jaquijahuana, en la que Pedro de La Gasca se aprestaba a dar el golpe final contra Gonzalo Pizarro y sus seguidores, que habían provocado una gran rebelión y decapitado al virrey.

Los líderes de la rebelión fueron asesinados, y como recompensa Valdivia fue confirmado como gobernador de Chile.

A su regreso, Valdivia emprendió la conquista de las tierras ubicadas al sur de Santiago. Su objetivo era extender la gobernación hasta el Estrecho de Magallanes. Como resultado de las exploraciones, se fundaron las ciudades de Concepción (1550), La Imperial (1552), Villarrica (1552), Valdivia (1552) y Los Confines (1553). De regreso al norte, Valdivia fundó en plena Araucanía los fuertes de Arauco, a orillas del mar, y Tucapel y Purén en las faldas occidental y oriental de la Cordillera de Nahuelbuta (1553).

A estas fundaciones hay que agregar una anterior, La Serena (1544), por Juan Bohon, que tras ser destruida e incendiada fue refundada en 1549 por Francisco de Aguirre. A la misma altura, pero al otro lado de la cordillera, en la provincia de Tucumán, Aguirre fundó por orden de Valdivia, la ciudad de Santiago del Estero (1553).

Con la fundación de cada ciudad, se asignaban tierras y encomiendas de indios a los vecinos, y se creaba un cabildo. Con la fundación de ciudades y fuertes al sur del río Biobío, Valdivia confiaba en la sumisión del pueblo mapuche, pero la reacción no tardó. A fines de 1553 estalló una gran rebelión dirigida por el joven jefe indígena Lautaro, que había servido a Valdivia y que, por lo tanto, conocía perfectamente sus estrategias de guerra.

El 25 de diciembre de 1553, Lautaro logró un triunfo decisivo al derrotar, apresar y asesinar a Valdivia en el fuerte Tucapel. Después de esto, la resistencia indígena se fortaleció tanto, que Concepción fue abandonada y la defensa española debió organizarse desde Santiago.

Unos años después, el 1° de abril de 1557, el campamento de Lautaro -que iba camino a Santiago con su ejército- fue atacado de sorpresa por las fuerzas de Francisco de Villagra en Peteroa, a orillas del río Mataquito. Durante la batalla el líder mapuche fue asesinado.